מאת ד"ר דניאל קייזמן, מנהל היחידה לגידולי דרכי השתן, מערך אונקולוגי, מרכז רפואי תל אביב-סוראסקי
רקע
בישראל מאובחנים בסביבות 1,500 חולים בשנה עם גידול דרכי השתן מסוג urothelial carcinoma או בשמו האחר Transitional Cell Carcinomaי(TCC). מקור הגידול הינו לרוב (90% מהמקרים) בשלפוחית השתן, ובמיעוט המקרים (10%) מאגן הכליה, שופכן, או שופכה פרוקסימלית.
גידול זה שכיח יותר בקרב גברים ומעשנים. דימום בשתן הוא הסימפטום השכיח ביותר.
רוב החולים (70%) יאובחנו עם גידול שטחי שאינו חודר עמוק לדופן שלפוחית השתן (קרי, אינו מערב את שריר דופן השלפוחית או אף עמוק יותר). חולים אלו לא יזדקקו לטיפול אונקולוגי, ומטופלים במחלקות האורולוגיות בכריתות מקומיות (TURBT - Transurethral Resection of Bladder Tumor), ולעיתים גם עם טיפול משלים בשטיפות שלפוחית השתן בתרופה BCG) Bacillus Calmette–Guerin).
ברם, סביב 25% מחולים אלו (בישראל כ-375 חולים בשנה בקירוב) יאובחנו עם גידול פולש שריר, וכ-5% (75 חולים בשנה בקירוב) יאובחנו עם גרורות.
חולים עם גידול פולש שריר יטופלו בניתוח כריתת שלפוחית השתן ו/או קרינה (לבד או בשילוב כימותרפיה - Chemoradiation), עם או בלי טיפול כימותרפי סיסטמי נאו אדג'ובנט או אדג'ובנט במשלב הכולל את התרופה ציספלטין. אף על פי כן, כמחציתם בקירוב (185 חולים בשנה בישראל) יאובחנו בהמשך עם חזרת מחלה גרורתית. בסה"כ, כ-250 חולים בשנה בקירוב, מאובחנים בישראל עם מחלה גרורתית.
קו הטיפול הראשון בחולים עם TCC גרורתי
קו הטיפול הראשון הסטנדרטי בחולים עם גרורות הינו משלב כימותרפיה הכולל את התרופה ציספלטין. גידול זה רגיש יחסית לכימותרפיה, ושיעור התגובה הקלינית (שיפור בסימפטומים) ובבדיקות הדמיה הינו סביב 50%.
ברם, סביב 40% מהחולים אינם יכולים לקבל טיפול על בסיס ציספלטין עקב רקע רפואי מורכב כגון נוירופתיה, פגיעת שמיעה, אי ספיקת כליות כרונית, אי ספיקת לב, או יכולת תפקוד ירודה. חולים שאינם יכולים לקבל טיפול על בסיס ציספלטין, מטופלים לעיתים במשלב כימותרפיה חלופי על בסיס קרבופלטין. טיפול זה עלול להביא לשיעור תגובה מופחת (סביב 30-40% מהחולים) והישרדות כוללת מופחתת בהשוואה לטיפול הסטנדרטי על בסיס ציספלטין. אפשרות נוספת בחולים שאינם יכולים לקבל טיפול כימותרפי בתרופה ציספלטין ושיש להם גידול המבטא את החלבון 1-PDL, היא אימונותרפיה (מעכב 1-PD קיטרודה ומעכב 1-PDL אתזוליזומב מאושרים FDA לאינדיקציה זו, ובסל התרופות בארץ מאושרת התרופה קיטרודה). חולים שאינם יכולים לקבל טיפול כימותרפי כלל, עקב מצבם הרפואי המורכב, יכולים אף הם לקבל טיפול באימונותרפיה (בסל הבריאות בארץ מאושרת התרופה קיטרודה לאינדיקציה זו).
קו הטיפול השני בחולים עם TCC גרורתי
למרבה הצער, רוב מכריע (90% בקירוב) של חולי TCC גרורתי יגיבו לטיפול קו ראשון בכימותרפיה לפרק זמן קצר יחסית (חודשים ספורים), שלאחריו מחלתם תתקדם, והם יזדקקו לקו טיפול שני.
בחולים עם התקדמות מחלה לאחר קו טיפול כימותרפי ראשון, הטיפול הסטנדרטי קו שני הינו אימונותרפיה במעכבי 1-PD (התרופות קיטרודה וניבולומב) או 1-PDL (התרופות אתזוליזומב ודורבאלומאב המאושרות בסל בארץ. בארצות הברית FDA אישר גם את התרופה אבלומאב). בהקשר זה, רק לתרופה קיטרודה (מעכב 1-PD) יש הוכחה ברמת level 1 ליעילות והארכת הישרדות כוללת (הושוותה במחקר רנדומלי מול כימותרפיה כטיפול קו שני).
ברם, רק 20-30% מהחולים מגיבים (response rate) לאימונותרפיה כטיפול קו שני, ואין פקטורים פרדיקטיביים מוכחים לניבוי התגובה לטיפול זה.
טיפול כימותרפי קו שני בגידול TCC גרורתי, מביא לשיעור תגובה דל (פחות מ-10%), משך תגובה קצר (זמן חציוני 3 חודשים), והישרדות כוללת קצרה (זמן חציוני 7 חודשים).
Fibroblast growth factor receptor (FGFR)
FGFR הוא רצפטור ממברנלי על פני התא, בעל פעילות של תירוזין קינאז. יש מספר תתי סוגים של הרצפטור. מוטציות ו-fusions בתת הסוגים FGFR 2/3 קורות ב-20% מגידולי TCC גרורתי. הוא מעורב בתהליך הגידולי, והפעלתו משרה חלוקה, הישרדות, הגירה והתמיינות של תאי הגידול.
חולים עם מוטציות או fusions בחלבון FGFR מגיבים פחות לאימונותרפיה בהשוואה לחולים ללא מוטציות או fusions בחלבון.
התרופה Erdafitinibי(Balversa) כטיפול בחולי גידול TCC גרורתי
התרופה Erdafitinibי(Balversa) משתייכת לדור החדש של תרופות ביולוגיות מכוונות מטרה, והינה מעכב תירוזין קינאז פומי פוטנטי של החלבון FGFR 1-4 .
התרופה הראתה פעילות נוגדת גידול במודלים פרה קליניים של מספר גידולים סולידיים, ובמחקר פאזה 1 של חולים עם גידולים גרורתיים המבטאים שינויים ב-FGFR, כולל TCC.
לאחרונה (אפריל 2019), אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) את התרופה Erdafitinibי(Balversa), כטיפול בחולי TCC גרורתי עם שינוי גנטי בחלבונים FGFR2י(fusion) או FGFR3 (מוטציה או fusion), שמחלתם התקדמה לאחר טיפול כימותרפי על בסיס פלטינום (כטיפול קו ראשון במחלה גרורתית, או עם חזרת מחלה גרורתית עד שנה ממתן טיפול נאו אדג'ובנט או אדג'ובנט לגידול ראשוני).
ה-FDA אישר את התרופה על בסיס המחקר הרב מרכזי, פאזה 2, זרוע בודדת, BLC 2001, שפורסם לאחרונה בעיתון היוקרתי NEJM. במסגרת מחקר זה טופלו גם חולים מישראל. במחקר זה טופלו 99 חולי TCC גרורתי בתרופה Erdafitinibי(Balversa). רוב החולים (79%) היו עם גרורות ויסצרליות, שיעור התגובה לטיפול היה 40%, עם תגובה מלאה ב-3%. 39% מהחולים הראו התייצבות מחלה תחת טיפול. משך הזמן החציוני להשגת תגובה היה 1.4 חודשים. המגיבים כללו חולים שלא הגיבו לטיפול אימונותרפיה קודם. משך הזמן החציוני ללא התקדמות מחלה היה 5.5 חודשים, וההישרדות הכוללת החציונית 13.8 חודשים.
התרופה נבדקת כיום במחקרים רנדומליים פאזה 3 בחולי גידול TCC גרורתי, בהשוואה לכימותרפיה ואימונותרפיה.
תופעות הלוואי כוללות בין השאר היפרפוספטמיה, סטומטיטיס, שלשול, עייפות, hand-foot syndrome, שינויים בציפורניים ורטינופתיה.
המינון הפומי ההתחלתי של התרופה הוא 8 מ"ג פעם ביום. המינון יוגבר ל-9 מ"ג ליום, אם לא נצפית עליית ברמת הפוספט בדם (רמה < 5.5 מ"ג לד"ל) בחלוף שבועיים עד שלושה שבועות מתחילת הטיפול.
סיכום
אישור FDA של הטיפול בתרופה Erdafitinibי(Balversa) בחולים עם גידול גרורתי מסוג TCC, מהווה פריצת דרך משמעותית במחלה זו, שכן עד היום לא אושרו טיפולים ביולוגיים מכווני מטרה למחלה זו. האישור מרחיב את האופק הטיפולי בחולי TCC גרורתי. לאחרונה עודכנו גם ההמלצות הטיפוליות של איגודים בינלאומיים (ה-NCCN) והן כוללות כעת גם את הטיפול בתרופה זו.
לאור הנתונים בספרות הרפואית, אישור FDA וכניסה להמלצות טיפוליות בינלאומיות, והנסיון המצטבר גם בקרב חולים ישראלים, התרופה הוגשה לאישור סל התרופות לשנת 2020, לאינדיקציה של חולים עם TCC גרורתי ושינוי גנטי בחלבונים FGFR2י(fusion) או FGFR3 (מוטציה או fusion), שמחלתם התקדמה לאחר טיפול כימותרפי על בסיס פלטינום (כטיפול קו ראשון במחלה גרורתית, או עם חזרת מחלה גרורתית עד שנה ממתן טיפול נאו אדג'ובנט או אדג'ובנט לגידול ראשוני).
ביבליוגרפיה
Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma.
Loriot Y, et al. N Engl J Med. 2019
אודות המחבר
ד"ר דניאל קייזמן הינו מנהל היחידה לגידולי דרכי השתן במערך האונקולוגי במרכז הרפואי תל אביב-סוראסקי, מומחה לרפואה פנימית, מומחה לאונקולוגיה רפואית. התמחה בנושא גידולי דרכי השתן במרכז הסרטן ג'ונס הופקינס בבולטימור בארה"ב.
* התרופה טרם אושרה לשימוש בישראל והוגשה לאישור משרד הבריאות.
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
