מחקרים

פעילות אפיגנטית ספציפית לאלל מעידה על מנגנוני סיכון לסרטן הערמונית

אפיון אלמנטים רגולטורים בסרטן הערמונית באמצעות אפיון פסגות ספציפיות לאלל סימן את פסגות ההיסטון H3K27ac כאלמנט רגולטורי בעל קשר סיבתי פוטנציאלי

בדיקת PSA לסרטן הערמונית (צילום: אילוסטרציה)

מבחני אסוציאציה כלל גנומי (GWAS) בסרטן הערמונית זיהו מעל ל250 לוקוסים הקשורים בסיכון משמעותי. עם זאת, הקשר הסיבתי של הגרסאות והמנגונים של הלוקוסים הללו עדיין לא ברורים. מטרת המחקר לזהות ולאפיין אלמנטים רגולטורים המכילים סיכונים באמצעות אינטגרציה של אפיגנומים של גידולי סרטן ערמונית ראשוניים ומרקמה בריאה מ27 מטופלים שונים. האינטגרציה בוצעה דרך סימני היסטון H3K27ac, H3K4me3 ו-H3K4me2 ופקטורי שעתוק FOXA1 ו-HOXB13.

במחקר שפורסם בכתב העת American Journal of Human Genetics זוהו 7,371 פסגות משמעותיות סטטיסטית ספציפיות לאלל (פסגות של לוקוס בעל מאפיין כמותי תלוי אלל [asQTL]). פסגות ה-asQTL בעלות האנוטציה הכי מעושרת בGWAS של סרטן ערמונית תורשתי הן ה- H3K27ac (פי 40). פסגות אלו היו משמעותית גבוהות יותר מאשר פסגות של H3K27ac שהן אינן asQTL (פי 14) ומאשר אזורים מקודדים (פי 14). באופן מפתיע, מיפוי GWAS עדין לגרסאות הקשורות בסיכון היה הכי מעושר בפסגות asQTL שנצפו בגידולים, כולל פסגות asQTL שהיו בעלות חוסר איזון דיפרנציאלי, גידול מול מצב תקין בהתאמה. נתונים אלו הצביעו על אלמנטים רגולטורים בעלי קשר סיבתי משוער במיקום 20 GWAS, מתוכם 11 זוהו רק בדוגמאות של הגידולים. באופן רחב יותר, asQTL ספציפים לגידול הועשרו לביטוי של לוקוסים בעלי מאפיין כמותי (QTL) ברקמות שפירות ובאזורים נגישים הנמצאים בתאי גזע דבר התומך בתיאוריה ששינויים בקוי נבט מופעלים מחדש בזמן תהליך השינוי או אחריו. ניתן לזהות שינויים אלו באמצעות אפיון אפיגנטי של הגידולים.

מחקר זה ממחיש את העוצמה של ספציפיות אלל באותות כרומטין בפענוח מנגנוני GWAS. מה שמדגיש את הרלוונטיות של רגולציה תלויית גידול בהקשר של סיכון לסרטן ומה שמעלה את העדיפות לביצוע מעקב מחקרי על מספר לוקוסים.

מקור: 

Shetty A, Seo JH, Bell CA, O'Connor EP, Pomerantz MM, Freedman ML, Gusev A. Allele-specific epigenetic activity in prostate cancer and normal prostate tissue implicates prostate cancer risk mechanisms. Am J Hum Genet. 2021 Oct 21:S0002-9297(21)00344-X. doi: 10.1016/j.ajhg.2021.09.008. Epub ahead of print. PMID: 34699744.

נושאים קשורים:  מחקרים,  סרטן ערמונית,  אלל,  אפיגנטיקה
תגובות