מחקרים

שינוי הפרדיגמה הטיפולית בקו ראשון בסרטן כליה גרורתי

על המהפכה בקו הטיפול הראשון בסרטן כליה מתקדם או גרורתי וכניסתם של משלבי האימונותרפיה ומעכבי ה-VEGF לפרדיגמה הטיפולית

31.12.2019, 11:33
סרטן הכליה. אילוסטרציה

מאת ד"ר דוד סריד, מומחה לאונקולוגיה, מנהל תחום אורולוגיה אונקולוגית, המערך האונקולוגי איכילוב

סרטן כליה הוא הגידול החמישי במספר הנפוץ ביותר בקרב גברים והשביעי בקרב נשים. מדי שנה מאובחנים בישראל כ-800 חולי סרטן כליה, מתוכם כ-170-180 חולים בממוצע עם מחלה גרורתית בהיצג, כשני שלישים מהם גברים ושליש נשים. השרידות מהמחלה הגרורתית לאחר חמש שנים מרגע האבחון עומדת כיום על כ-12% בלבד.

במחלה עם מספר גרורות בודדות שניתנות לכריתה, הגישה הטיפולית היא כריתה של כל אתרי המחלה במטרה להשיג ריפוי מוחלט או לפחות שליטה ארוכת טווח על המחלה הגרורתית. במידה שמדובר במחלה גרורתית רב מוקדית של סרטן כליה, טיפול הבחירה הוא טיפול ביולוגי מוכוון מטרה על ידי נטילת תרופות דרך פה או מתן עירוי.

ב-13 שנים הקודמות ועד לשנת 2019, טיפול הבחירה בחולים האלה היה מבוסס על עיכוב אנגיוגנזה (ייצור כלי דם). תרופות מסוג מעכבי TKI -יVascular Endothelial Growth Factor Receptor - Tyrosine Kinase Inhibitorי(VEGFR-TKI), כגון קפליות של סוניטיניב (SUNITINIB) או כדורים של פאזופניב (PAZOPANIB), היו טיפולי הבחירה לקו הראשון. תרופות אלו מעכבות ייצור כלי דם בתוך הגידול, אשר נדרשים לגדילה מהירה של הגרורות. הזמן הממוצע להתקדמות המחלה בטיפולים האלה הוא כ-11 חודשים וזמן ההישרדות הממוצע כשנתיים.

יחד עם היעילות הרבה של התרופות הנ"ל ראוי לציין תופעות לוואי לא מעטות, העיקריות שבהן הן שלשולים, פצעים בפה, קילוף העור בכפות ידיים ורגליים, הפרעה בתפקודי כבד, פגיעה בתפקודי שריר הלב ובלוטת התריס. קהילת הרופאים האונקולוגים למדה לאורך זמן לנהל בצורה מקצועית ויעילה את תופעות הלוואי הללו במתן הטיפולים הנ"ל. למרות היעילות הרבה של טיפולים אלה, רק 52% בלבד מהחולים אשר טופלו בקו ראשון נגד מחלת היסוד זכו להגיע לקו הטיפול שני, ועוד הרבה פחות מהם לקווים הבאים והמתקדמים יותר.

לאורך השנים נעשו מאמצים רבים לפרוץ דרך ולמצוא טיפולים עם פרופיל בטיחות נסבל יותר לקו ראשון. הצלחתו של הטיפול האימונותרפי ניבולומב (NIVOLUMAB) בקווים מתקדמים של מחלה, שהראה יתרון מובהק בהישרדות במקביל לשיפור באיכות החיים, הובילה לבדיקה רחבה של התרופות מסוג זה בקו ראשון. במחקרים הבאים ניסו להוכיח עליונות של טיפולים מסוג זה בכל המדדים הקליניים המקובלים מול TKI-VEGFR שהיו אז הסטנדרט העולמי.

במהלך השנים האחרונות אנו עדים למהפכה בקו הטיפול הראשון. זה התחיל במשלב אימונותרפי, שהראה שיפור בהישרדות בקרב חולים בסיכון ביניים-גבוה. מחקר הפאזה השלישית CheckMate 214, שתוצאותיו פורסמו לראשונה לאחר מעקב של כ-25 חודשים, בחן את השילוב האימונותרפי איפילימומאב וניבולומאב כקו ראשון, לעומת הטיפול הביולוגי הסטנדרטי סוניטיניב.

1,096 חולים גויסו, חצי מהם קיבלו טיפול של אימונותרפי וחצי קיבלו את טיפול הביקורת. המחקר בדק הישרדות כוללת, הישרדות ללא חזרת מחלה, שיעור תגובה, שיעורי תופעות לוואי וגם איכות החיים של המטופלים בכל זרוע. המחקר חשף כי בקרב 42% ממטופלי המשלב האימונותרפי בקבוצת סיכון ביניים-גבוה חלה הפחתה משמעותית בנפח הגידול, לעומת 27% ממטופלי סוניטיניב. בקרב מטופלים אלה הטיפול האימונותרפי הנ"ל הפחית באופן דרמטי (ב-37%) את סיכוייהם למות מהמחלה. שיעור התגובה המלאה עמד על 9% בקרב מטופלי איפילימומאב + ניבולומאב, לעומת 1% ממטופלי הסוניטיניב. בעדכון שפורסם בהמשך, לאחר 30 חודשי מעקב, היתרון בשרידות נשמר לטובת קבוצת החולים אשר טופלה במשלב האימונותרפי.

יתרה מכך, תוצאות אלו היו חסרות תקדים ולא הכרנו כמותן קודם לכן בשום טיפול סיסטמי ישן. נתונים מעודכנים מצביעים על כך שהתגובות עמידות. כיום יותר ויותר מדברים על הריפוי האפשרי של החולים האלה (וכמובן, מעקב ארוך יותר יאמת את הטענה הזו).

שיעור תופעות הלוואי בתגובה למתן המשלב האימונותרפי היה נמוך לעומת התרופה הביולוגית, כאשר תופעות הלוואי העיקריות היו במערכת האנדוקרינית ומערכת העיכול. 22% מקרב החולים שטופלו בשילוב התרופות הנ"ל הפסיקו זמנית או לחלוטין את הטיפול בגלל תופעות הלוואי. 60% מקרב החולים הנ"ל הזדקקו לטיפול עם סטרואידים להפחתת תופעות הלוואי במהלך המחקר. למרות זאת, יש לציין שאיכות חיי המטופלים השתפרה בצורה משמעותית בטיפול האימונותרפי לעומת הטיפול הביולוגי הסטנדרטי המקובל עד כה.

בעקבות הצלחת המחקר, השילוב נרשם במינהל התרופות האמריקאי (FDA) והאירופאי (EMA) וכן הוגדר כטיפול סטנדרטי ומועדף בהנחיות הרפואיות האמריקאיות (NCCN) והאירופאיות EAU. לאור תוצאות המרשימות של המחקר, השילוב הנ"ל הוכלל במהירות גם בסל הבריאות במדינת ישראל כבר בתחילת שנת 2019.

בשנה הזו פורסמו שני מחקרי פאזה שלישית גדולים נוספים, אשר הפעם שילבו תרופות אימונותרפיות עם תרופות ביולוגיות מול תרופה ביולוגית בלבד.

מחקר הדגל KEYNOTE-426 בחן את השילוב של התרופה האימונותרפית, הנוגדן כנגד קולטן PD- 1 פמברוליזומאב (PEMBROLIZUMAB), יחד עם התרופה המעכבת ייצור כלי דם חדשים - אקסיטיניב (AXITINIB), מול סוניטיניב (SUNITINIB) בחולי סרטן כליה מתקדם או גרורתי.

תוצאות המחקר היו חסרות תקדים והעניקו את שיעור התגובה הטוב ביותר שהתקבל עד כה לטיפול תרופתי במצב של סרטן כליה גרורתי מתקדם בכל הקבוצות הסיכון. 861 חולים גויסו למחקר, מחצית מהם קיבלו טיפול של פמברוליזומאב + אקסיטיניב ומחציתם קיבלו את טיפול הביקורת - סוניטיניב. המחקר בדק הישרדות כוללת, הישרדות ללא חזרת מחלה ובנוסף גם שיעורי תגובה. כבר באנליזה הראשונה שלאחר מעקב חציוני של 12.8 חודשים, הטיפול המשולב הצליח להראות יתרון משמעותי ומובהק סטטיסטית בהישרדות הכוללת לעומת קבוצת ביקורת - סוניטיניב, תוך הפחתה דרמטית של הסיכון לתמותה ב-47% ובכך הוגדר כהצלחה.

Powles et al., abstract #546, presented at ASCO-GU 2019

בנוסף, המשלב הראה יתרון מובהק סטטיסטית גם בהישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS), אשר התבטא בתוספת של 4 חודשים לחציון ה-PFS והפחתה של 31% בסיכוי לתמותה או להתקדמות מחלה. שיעור התגובה הכוללת לטיפול פמברוליזומאב + אקסיטיניב היה גבוה מזה של סוניטיניב - 59.3% לעומת 35.7%, בהתאמה. שיעור תופעות הלוואי הקשות במשלב פמרבוליזומאב + אקסיטיניב היה דומה לזה של סוניטיניב - 62.9% לעומת 58.1%, בהתאמה.

לאחרונה נתבשרנו כי בעקבות הצלחת המחקר, השילוב של פמברוליזומאב ואקסיטיניב לטיפול ב-RCC מתקדם/גרורתי נרשם במינהל התרופות האמריקאי (FDA) והאירופאי (EMA) עבור כלל החולים בקו הראשון של RCC מתקדם/ גרורתי.

בנוסף, ההנחיות עבור הטיפול ב-RCC התעדכנו בהתאם. בהנחיות הרפואיות האמריקאיות (NCCN), המשלב של פמברוליזומאב + אקסיטיניב מוגדר כ-preferred regimen עבור כלל החולים בקו הראשון. גם בהנחיות של איגוד האורולוגיה האירופאי (EAU) פמברוליזומאב הוגדר כ-Standard of Care עבור כלל חולי RCC מתקדם/ גרורתי בקו הראשון. המשלב הנ"ל הוגש השנה לסל 2020 לרישום גם במדינת ישראל לטובת אזרחי המדינה, הזקוקים מאוד לטיפול פורץ דרך זה.

השנה, ה-FDA וה-EMA אישרו שילוב נוסף של תרופה אימונותרפית - אבלומאב (AVELUMAB) ותרופה המעכבת ייצור כלי דם בגידול – אקסיטיניב (AXITINIB) לטיפול בחולים עםRCC  מתקדם/ גרורתי בקו ראשון. האישור מבוסס על תוצאות ניסוי קליני פאזה III בשם JAVELIN Renal 101. במחקר זה 886 חולים עם RCC מתקדם או גרורתי חולקו באופן שווה בין שתי הזרועות. השילוב של אבלומאב ואקסיטיניב הביא לירידה של 31% בסיכוי להתקדמות המחלה או למוות, ללא תלות בביטוי PD-L1, בהשוואה לזרוע ביקורת של סוניטיניב (SUNITINIB).

באוכלוסיה הכוללת, חציון הזמן להתקדמות המחלה (ה-PFS) בשילוב של אבלומאב + אקסיטיניב לעומת סוניטיניב היה 13.8 חודשים ו-8.4 חודשים, בהתאמה. יתרה מכך, אחוזי נסיגת המחלה הגרורתית (ה-ORR) עם שילוב של שתי התרופות הנ"ל היה 51.4% לעומת 25.7% עם סוניטיניב.

בנוגע לבטיחות, נמצא כי שילוב האימונותרפיה + TKI היה די סביל. שיעור תופעות הלוואי במשלב אבלומב + אקסיטיניב היה דומה לזה של סוניטיניב - 71.2% לעומת 71.5%, בהתאמה. רק 11% מהחולים הצטרכו לקבל סטרואידים במינון גבוה.

ניתוח תת קבוצתי של המחקר הנ"ל הצביע על כך שמטופלים בזרוע המשולבת הרוויחו מהטיפול ללא קשר לביטוי PD-L1, וחולים אשר היו חיוביים ל-PD-L1 שרדו פחות עם טיפול בסוניטיניב ויותר – עם שילוב של שתי תרופות הנ"ל. ניתוח נוסף גילה כי ספירת CD8 גבוהה העידה על סיכוי גדול יותר לתועלת בזרוע השילוב, ואילו ספירת CD8 נמוכה הצביעה על סיכוי גדול יותר לתועלת בזרוע של סוניטיניב.

מעבר לכך, במחקר הנ"ל החוקרים סקרו מעל 4,000 גנים; מבין הגנים הללו נמצא כי 306 מילאו תפקיד בתגובה החיסונית. בסופו של דבר, זוהו 26 גנים בעלי תפקיד אימונולוגי מרכזי ב-RCC שממנו יצרו החוקרים חתימה גנטית לזיהוי מגיבים פוטנציאליים. יישום החתימה לאחר מכן עזר להם לזהות חולים שעברו הישרדות ממושכת ללא התקדמות בשילוב. לבסוף, ריצוף אקסום שלם חשף גנים מסוימים שקשורים לתגובה טובה יותר לשילוב או לתרופה בודדת (מונותרפיה). למרות שממצאים אלה מצריכים אימות נוסף, הם קובעים את הדרך לאקסטרפולציה (חיזוי) לשילובים אחרים של אימונותרפיה ו-VEGF TKI בעתיד.

לסיכום, השילובים החדשים המתוארים בסקירה זו מביאים תקווה והבטחה חדשה לחולים עם סרטן כליה גרורתי מסוג RCC, מאריכים תוחלת חיים ואף אולי מרפאים חלקם הקטן מהם. בשנים האחרונות הרופאים האונקולוגים בישראל רכשו ניסיון רב בניהול החולים המקבלים טיפול אימונותרפי המשולב עם תרופות מסוג מעכבי ייצור כלי דם, וכך מעניקים למטופלים איכות חיים טובה לצד התועלת המוכחת המירבית בטיפולים אלה. באופק, מספר פרסומים נוספים של מחקרים קליניים חשובים אמורים לשפר עוד יותר סיכויי המטופלים לחיות יותר ואף אולי להבריא מהמחלה הקשה.

מקור: 

Powles et al., abstract #546, presented at ASCO-GU 2019

נושאים קשורים:  ד"ר דוד סריד,  סרטן הכליה,  טיפול אימונותרפי,  תרופה ביולוגית,  חדשות,  מחקרים