מאת ד"ר דניאל קייזמן, מנהל היחידה לגידולי דרכי השתן, מערך אונקולוגי, המרכז הרפואי מאיר

אפידמיולוגיה
בישראל מאובחנים בין 1,500-1,400 חולים בשנה עם גידול דרכי השתן מסוג urothelial carcinoma או בשמו האחר TCCי- Transitional Cell Carcinoma. מקור הגידול הינו לרוב (90% מהמקרים) בשלפוחית השתן, ובמיעוט המקרים (10%) מאגן הכליה, שופכן, או שופכה פרוקסימלית. גידול זה שכיח יותר בקרב גברים ומעשנים.

רוב החולים (70%) יאובחנו עם גידול שטחי שאינו חודר עמוק לדופן שלפוחית השתן (קרי, אינו מערב את שריר דופן השלפוחית או אף עמוק יותר). חולים אלו לא יזדקקו לטיפול אונקולוגי, ומטופלים במחלקות האורולוגיות.

ברם, כ- 30% מחולים אלו (בישראל כ- 400 חולים בשנה בקירוב) יאובחנו עם גידול פולש שריר או מעבר, ולמרות טיפול ראשוני בגידול (בניתוח ו\או קרינה, עם או בלי טיפול כימותרפי סיסטמי נאו אדג'ובנט או אדג'ובנט) כמחציתם בקירוב (200 חולים בשנה בישראל) יפתחו בהמשך מחלה גרורתית. בנוסף, סביב 5% מהחולים מאובחנים עם גרורות מלכתחילה (בערך 50 חולים בשנה בישראל). על כן, כ-250 חולים בשנה בישראל מאובחנים עם סרטן גרורתי ממקור שלפוחית השתן.

הטיפול בחולים עם TCC גרורתי

קו הטיפול הראשון הסטנדרטי בחולים עם גרורות הינו משלב כימותרפיה הכולל את התרופה ציספלטין. גידול זה רגיש יחסית לכימותרפיה, ושיעור התגובה הקלינית (שיפור בסימפטומים) ובבדיקות הדמיה הינו סביב 50%.
ברם, סביב 40% מהחולים אינם יכולים לקבל טיפול על בסיס ציספלטין עקב רקע רפואי מורכב כגון נוירופתיה, פגיעת שמיעה, אי ספיקת כליות כרונית, אי ספיקת לב, או יכולת תפקוד ירודה. חולים מטופלים לעיתים במשלב כימותרפיה חלופי על בסיס קרבופלטין. טיפול זה עלול להביא לשיעור תגובה מופחת (סביב 30-40% מהחולים) והשרדות כוללת מופחתת בהשוואה לטיפול הסטנדרטי על בסיס ציספלטין.

אימונותרפיה כטיפול קו ראשון בחולים עם גידול TCC גרורתי שאינם יכולים לקבל ציספלטין
האימונותרפיה העכשוית באונקולוגיה, מבוססת בעיקר על דור חדש של תרופות המהוות נוגדן כנגד חלבון ה- PD-1 (מבוטא על גבי תא ה- T השייך למערכת החיסון) או כנגד 1- PDL (מבוטא על גבי תאי הגידול). תרופות אלו מסירות את העיכוב שמשרים תאי הגידול על תאי מערכת החיסון מסוג T (עיכוב כתוצאה מהקישור של החלבון 1 – PD לחלבון 1- PDL), וכפועל יוצא, מעוררות תגובה חיסונית כנגד הגידול.

לאחרונה אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) את התרופות (pembrolizumab (Keytruda (חוסם של 1-PD),
ו- (atezolizumab (Tecentriq (חוסם 1 – PDL), כטיפול בחולי TCC גרורתי שאינם יכולים לקבל טיפול כימותרפי על בסיס ציספלטין, ושהגידול שלהם מבטא ברמה מגוברת את החלבון 1 -PDL.
ה-FDA אישר את התרופות האלו במסלול אישור מזורז, על סמך שני מחקרים רב מרכזיים, בינלאומיים, פזה 2, בו נבדקו התרופות בחולים שאינם יכולים לקבל ציספלטין.

מחקר KEYNOTE-052, שבו השתתפו גם חולים מהארץ, פורסם בשנה שעברה בכתב העת (1) Lancet Oncology, ולאחרונה עודכנו התוצאות בחולים עם גידול המבטא בשיעור מוגבר את החלבון (2)
1- PDL.
בחולים אלו (עם ביטוי מוגבר של 1-PDL), הטיפול בקיטרודה מביא לתועלת ניכרת מבחינת שיעור התגובה (כמעט מחצית מהחולים), ולשיעור מרשים של חולים עם תגובה מלאה (כמעט 20% עם העלמות כל אתרי הגרורות). חלק נוסף מהחולים (20%) מראה התייצבות מחלה, כך שבסה"כ שני שליש מהחולים מפיקים תועלת קלינית מהטיפול. רוב החולים שהגיבו, ממשיכים להגיב לפרקי זמן ממושכים. בנוסף, ההשרדות הכוללת החציונית של חולים אלו היא שנה וחצי. מדדי התגובה לטיפול האלו, טובים מאלו שדווחו במחקרים נפרדים של כימותרפיה על בסיס קרבופלטין. בנוסף, בחולים שטופלו נצפה פרופיל תופעות לוואי בטוח ונוח יחסית, עם שיעור נמוך של תופעות לוואי מסכנות חיים. פרופיל תופעות הלוואי של הטיפול בקייטרודה או טסנטריק לרוב קל באופן משמעותי בהשוואה לטיפול כימותרפי.

סיכום
הטיפול קו ראשון באימונותרפיה קייטרודה או טסנטריק בחולי TCC גרורתי שאינם יכולים לקבל ציפסלטין מהווה תוספת משמעותית לארסנל הטיפולי בחולים אלו, במחלה שבה בעשרות השנים קודם לכן לא חלה כמעט התקדמות בטיפול בה.

תרופות אלו הוגשו לאישור סל התרופות לשנת 2019, לאינדיקציה של טיפול קו ראשון לחולים עם TCC גרורתי שאינם יכולים לקבל ציספלטין.

ביבליוגרפיה

• First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Balar AV et al. Lancet Oncol. 2017 Sep 26
• Data on File